Gene EPAS1: come i Tibetani ereditarono da un'umanità estinta il superpotere di vivere a 4.500 metri

Per scalare il Monte Bianco, 4.810 metri, i nostri corpi devono adattarsi: il cuore accelera, i polmoni respirano più in fretta, i globuli rossi si moltiplicano. La maggior parte delle persone soffre, almeno un poco. Alcune muoiono. Ma esiste un popolo per cui vivere a quell'altitudine è la normalità: i Tibetani, che dall'altopiano omonimo, a un'altezza media di 4.500 metri, occupano una delle terre più alte del pianeta da almeno 30.000 anni. Come fanno? Una piccola variante in un gene chiamato EPAS1. E la cosa straordinaria è che questa variante l'hanno ereditata da un'umanità estinta.

Cosa fa EPAS1

EPAS1 (Endothelial PAS domain-containing protein 1), conosciuto anche come HIF-2α, è un fattore di trascrizione: una proteina che entra nel nucleo cellulare e accende o spegne altri geni. In particolare, EPAS1 è il responsabile della risposta cellulare alla scarsità di ossigeno. Quando l'ossigeno cala — perché abbiamo corso, o perché siamo in alta quota — EPAS1 si attiva e ordina ai geni dipendenti di produrre più globuli rossi (per trasportare più O₂), di costruire nuovi capillari, di passare a un metabolismo cellulare diverso. È un meccanismo evolutivamente antico, condiviso da tutti i vertebrati.

Il problema del "troppi globuli rossi"

Quando un europeo o un asiatico delle pianure sale a 4.500 metri, EPAS1 ordina al midollo osseo di produrre globuli rossi a tutta forza. Funziona, ma se l'altitudine è cronica il rimedio diventa il problema: il sangue diventa troppo denso, viscoso, lento. È la policitemia da alta quota, una malattia che colpisce ad esempio gli Andini (Quechua, Aymara) a Cerro de Pasco o La Paz, dove i livelli di emoglobina superano 20 g/dl contro i 14-16 normali. Conseguenze: pressione polmonare alta, ischemie, mortalità precoce. È la cosiddetta malattia di Monge.

La soluzione tibetana

I Tibetani hanno una variante speciale del gene EPAS1. Quando rilevano la mancanza di ossigeno non aumentano la produzione di globuli rossi. In compenso il loro sistema cardiocircolatorio sviluppa più capillari, l'efficienza respiratoria è maggiore, l'ossido nitrico endoteliale è dieci volte più alto. Si adattano per flusso non per concentrazione. Il risultato: vivono a 4.500 metri da migliaia di anni senza policitemia. Hanno emoglobina normale, una pressione polmonare normale, una mortalità neonatale e materna paragonabile a quella di un paese di pianura.

Da dove arriva quella variante: i Denisova

Nel 2014 un team guidato da Emilia Huerta-Sánchez e Rasmus Nielsen dell'Università della California a Berkeley ha pubblicato su Nature una scoperta sensazionale. Confrontando il DNA di 40 individui tibetani con i genomi di Neanderthal e di un osso di dito fossile trovato nella grotta di Denisova in Siberia (i misteriosi Denisova), hanno trovato un'identità quasi perfetta nella regione di EPAS1. La sequenza tibetana è praticamente identica a quella denisoviana. La conclusione è netta: i Tibetani hanno ereditato la versione di EPAS1 che li protegge dall'alta quota da incroci avvenuti circa 40.000-50.000 anni fa con i Denisova, oggi estinti. È uno degli esempi più eleganti di adattamento per introgressione: una specie estinta sopravvive in noi, dentro alcuni dei nostri geni.

Lo confermano gli studi successivi

Nei dieci anni successivi le evidenze si sono accumulate. Uno studio del 2021 su PNAS guidato da Iain Mathieson ha datato l'introgressione e ricostruito la diffusione dell'aplotipo nelle popolazioni dell'Asia centrale. Una pubblicazione del 2017 su Molecular Biology and Evolution ha mostrato che la variante tibetana di EPAS1 viene down-regolata: c'è meno espressione del gene rispetto alla variante "normale", e questo si traduce in una risposta meno violenta all'ipossia. Tutto torna: i Denisova vivevano in Asia centrale, a quote intermedie; i loro discendenti incrociati con gli antenati dei Tibetani hanno trasmesso un vantaggio che ha permesso di colonizzare l'altopiano.

Lo stesso meccanismo non lo hanno gli Andini

Una nota interessante: anche i popoli andini vivono in alta quota (gli abitanti di Potosí, in Bolivia, vivono a 4.000 metri), ma il loro adattamento è diverso. Si adattano con più globuli rossi, con conseguenze patologiche per una parte della popolazione. La selezione naturale, in entrambi i casi, ha lavorato sulla mancanza di ossigeno — ma in Asia centrale aveva a disposizione il dono denisoviano, in America no. L'opinione corrente è che, a parità di pressione selettiva, due popolazioni umane abbiano trovato due soluzioni indipendenti.

Cosa significa per la medicina

Studiare EPAS1 ha conseguenze cliniche concrete. La policitemia da alta quota colpisce milioni di persone nelle Ande e nell'Himalaya. Comprendere il meccanismo molecolare della "variante tibetana" potrebbe portare a terapie farmacologiche capaci di proteggere chi vive a quote estreme — e di trattare patologie collegate alla cattiva ossigenazione, dall'HF-COPD all'apnea ostruttiva del sonno fino al mal di montagna acuto degli alpinisti.

Domande frequenti

Posso allenarmi per vivere come un tibetano?

No. L'acclimatazione cronica dell'alpinista è un processo fisiologico reversibile (settimane di permanenza in quota) e ha effetti limitati. L'adattamento dei Tibetani è genetico ed ereditario: non lo si può imitare con l'allenamento.

Esistono altri esempi di geni ereditati da specie estinte?

Sì. La maggior parte dei non-africani porta in media il 1-2% di DNA neanderthaliano, in vari geni legati a immunità, pigmentazione, sonno. Studi più recenti hanno trovato tracce denisoviane anche in popolazioni filippine e in alcuni gruppi del Sud-Est asiatico, oltre che nei Tibetani.