Geni Period e Timeless: l'orologio biologico dentro le nostre cellule (Nobel 2017)

Provate a fare il giro del mondo in aereo verso est. Atterrate a Tokyo dopo dodici ore di volo, il sole brilla alle 11 del mattino. Il vostro stomaco, però, è convinto che siano le 3 del pomeriggio. La fame arriva all'orario sbagliato, il sonno si presenta a metà giornata, e per qualche giorno vi muovete in un piccolo sfasamento dolente che chiamiamo jet lag. Quel piccolo sfasamento è la prova che ogni cellula del vostro corpo possiede un orologio interno, e che è disposto a litigare con la luce esterna piuttosto che cedere subito.

L'orologio si chiama orologio circadiano, ed è un meccanismo di feedback genetico che oscilla con un periodo di circa 24 ore. Nel 2017 il Premio Nobel per la Medicina è stato assegnato a Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash (entrambi della Brandeis University) e Michael W. Young (Rockefeller University) per averne svelato il meccanismo molecolare, dopo oltre trent'anni di lavoro nato dallo studio di un piccolo insetto: Drosophila melanogaster, il moscerino della frutta.

Una storia che parte dal 1971

Negli anni Settanta i biologi sospettavano da tempo che esistessero geni che regolavano il sonno. Nel 1971 Seymour Benzer e il suo studente Ronald Konopka, al Caltech, scoprirono che esponendo le drosofile a un mutageno potevano ottenere moscerini con periodo di attività di 19 o 28 ore, o senza periodicità alcuna. Le mutazioni erano tutte sullo stesso locus genetico, che battezzarono period.

Per tredici anni nessuno riuscì a isolare il gene. Poi, nel 1984, Hall e Rosbash a Brandeis e Young a Rockefeller, lavorando in parallelo e pubblicando lo stesso giorno su Cell, clonarono period. La proteina prodotta dal gene, chiamata PER, ha una caratteristica curiosa: nei moscerini la sua concentrazione varia nel tempo, salendo di notte e scendendo di giorno. Si trattava del primo indizio di un meccanismo di feedback.

L'invenzione del feedback transcrizionale

Hall e Rosbash proposero che PER, una volta prodotta nel citoplasma, rientrasse nel nucleo della cellula e spegnesse il proprio stesso gene. Senza produzione, la concentrazione di PER cala, il gene si riaccende, la produzione riparte. Un loop di 24 ore. Era un'idea elegante ma incompleta: PER da sola non basta a entrare nel nucleo.

Nel 1994 Michael Young trovò il secondo pezzo del puzzle: il gene timeless. La proteina TIM si lega a PER nel citoplasma, e il complesso PER-TIM riesce ad attraversare la membrana nucleare. Una volta nel nucleo, blocca i fattori di trascrizione (CLOCK e CYCLE) che spingono la trascrizione di period e timeless. Quando la luce colpisce la cellula, TIM viene degradata, PER perde il suo partner e l'inibizione si interrompe: la trascrizione riparte. È questo che spiega come la luce sincronizzi ogni mattina l'orologio interno.

Un dettaglio cruciale, descritto da Young nel 1998, è il gene doubletime (DBT). La sua proteina fosforila PER, regolando la velocità con cui il complesso si forma. Mutazioni di DBT producono orologi rapidi (19 ore) o lenti (28 ore): basta cambiare una singola fosforilazione per spostare il "swing" del pendolo.

Lo stesso meccanismo nell'uomo

La scoperta su drosofila ha rivelato un sistema che si ritrova quasi identico nei mammiferi. Nel topo e nell'uomo i geni si chiamano PER1, PER2, PER3, CRY1, CRY2, BMAL1, CLOCK, ma il loop è lo stesso. La centralina principale è un piccolo nucleo dell'ipotalamo, il nucleo soprachiasmatico (SCN), di circa 20.000 neuroni, che riceve l'informazione luminosa direttamente dalla retina tramite il tratto retinoipotalamico e sincronizza ogni mattina i nostri orologi periferici (fegato, intestino, muscoli, tessuto adiposo, midollo osseo). Ogni cellula del corpo, indipendentemente dal tessuto, oscilla con il proprio ritmo PER/CRY.

Conseguenze pratiche

L'importanza clinica della cronobiologia è esplosa negli ultimi 15 anni. Sappiamo che il rischio di infarto è più alto tra le 6 e le 9 del mattino, che l'efficacia di molti farmaci antitumorali varia con l'ora di somministrazione (la disciplina si chiama cronofarmacologia), che il lavoro a turni notturni è classificato come probabile cancerogeno dallo IARC dal 2007. Mutazioni del gene PER2 sono associate alla sindrome avanzata della fase del sonno (familial advanced sleep phase syndrome, FASPS): chi la possiede va a letto alle 7 di sera e si sveglia alle 2 del mattino, geneticamente.

Una rassegna su Cell del 2016 spiega come l'allineamento fra orologio interno ed esterno (la luce, il pasto, l'esercizio) sia uno dei più potenti modulatori del nostro stato metabolico. Andare a letto e svegliarsi a orari regolari, evitare luce blu intensa dopo il tramonto e mangiare in finestre temporali compatte (time-restricted eating) sono interventi semplici con un razionale molecolare profondo.

Cosa è successo dopo il Nobel

Dal 2017 ad oggi la cronobiologia molecolare ha mappato in dettaglio il ruolo dei geni clock in malattie metaboliche (diabete tipo 2), neurodegenerative (Alzheimer, Parkinson) e oncologiche. Le terapie cronofarmacologiche per il cancro colorettale e per la sclerosi multipla sono in sperimentazione clinica avanzata. La National Institutes of Health ha istituito un consorzio dedicato a integrare l'orologio circadiano nei protocolli di medicina di precisione. Hall, Rosbash e Young — i tre americani che hanno studiato i moscerini con luce verde nei tubi di vetro — hanno cambiato il modo in cui medici e biologi pensano al tempo dentro il corpo.