Microglia: le cellule immunitarie del cervello che potano le sinapsi (la rivoluzione di Beth Stevens)

Per oltre cent'anni le abbiamo guardate al microscopio e archiviate come "resto del cervello". Tra i neuroni — i protagonisti che pensano, ricordano e decidono — c'erano delle cellule più piccole, ramificate, che si supponeva facessero le pulizie. Le chiamavamo microglia, e fino agli anni Duemila la stragrande maggioranza dei manuali di neuroscienza dedicava loro mezza pagina. "Macrofagi del cervello", "spazzine dei detriti", "prima linea di difesa immunitaria in caso di infezione". Un ruolo di servizio.

Poi è arrivata Beth Stevens, una biologa del Boston Children's Hospital e dell'Howard Hughes Medical Institute, che nel 2007 ha pubblicato un articolo destinato a riscrivere parte della neurobiologia dello sviluppo. La sua intuizione è semplice e radicale: le microglia non sono solo spazzine. Scolpiscono attivamente i circuiti nervosi del cervello in crescita, mangiando le sinapsi in eccesso. E quando questo processo, indispensabile da bambini, si riaccende nel cervello adulto, può essere uno dei meccanismi precoci di malattie come l'Alzheimer.

Il cervello nasce con troppe sinapsi

Da neonati il cervello umano produce sinapsi a un ritmo vertiginoso: si stima che fra la nascita e i due anni si formino in media oltre un milione di sinapsi al secondo. Il numero totale raggiunge un picco verso i tre anni, con quasi 1.000.000 di miliardi di contatti sinaptici, circa il doppio di quanti l'adulto ne possieda. Quella sovrapproduzione viene poi sfrondata: durante l'infanzia e l'adolescenza il cervello elimina selettivamente le sinapsi meno usate, in un processo che dagli anni Settanta chiamiamo potatura sinaptica o synaptic pruning. Per decenni nessuno sapeva chi facesse fisicamente il taglio.

Il sistema del complemento riusato dal cervello

Stevens, allora in laboratorio da Ben Barres a Stanford, sospettava che il sistema del complemento — un meccanismo immunitario classico che marca i batteri da distruggere — fosse coinvolto. In particolare la proteina C1q, che si lega ai patogeni come una piccola bandierina per farli divorare dai macrofagi. Studiando topi geneticamente privi di C1q, Stevens e collaboratori notarono qualcosa di strano: il loro sistema visivo si sviluppava in modo anomalo, con un numero eccessivo di sinapsi che il cervello adulto avrebbe dovuto eliminare.

Nel 2007 Stevens pubblicò su Cell il lavoro fondativo "The Classical Complement Cascade Mediates CNS Synapse Elimination". La proteina C1q viene depositata sulle sinapsi deboli o inattive durante lo sviluppo del talamo visivo. La C1q recluta C3, e le sinapsi marcate diventano un bersaglio molecolare. A questo punto entrano in scena le microglia, che — esprimendo il recettore CR3 sulla propria membrana — riconoscono la bandierina e fagocitano la sinapsi marcata. È il cervello che si scolpisce, con la mediazione delle stesse molecole che il sistema immunitario usa per ripulire un'infezione batterica.

Visualizzare il pasto

Una conferma decisiva è arrivata nel 2012 con un secondo articolo, "Microglia Sculpt Postnatal Neural Circuits in an Activity and Complement-Dependent Manner", pubblicato su Neuron. Usando microscopia a due fotoni nel topo vivo, il team ha filmato microglia che effettivamente ingoiano spine sinaptiche di neuroni del talamo. I tratti pallidi all'interno delle microglia, alla ricostruzione 3D, risultavano frammenti riconoscibili delle sinapsi vicine. Non era un'inferenza statistica: era la prova diretta del pasto.

Quando la potatura va male

Una volta capito il meccanismo, l'attenzione si è spostata sulle conseguenze patologiche. Nel 2016 Stevens, in collaborazione con Steve McCarroll a Harvard, ha pubblicato uno studio chiave sulla schizofrenia: una variante del gene C4 del complemento risulta significativamente più comune nei pazienti, e i topi con quella variante presentano una potatura più aggressiva. La schizofrenia, che esordisce nella tarda adolescenza, potrebbe essere il risultato di una potatura sinaptica eccessiva nelle aree corticali frontali. Il lavoro è pubblicato su Nature 2016 ed è considerato uno dei più importanti contributi degli ultimi quindici anni alla biologia della schizofrenia.

L'Alzheimer come potatura impazzita

Nel 2016 Stevens e collaboratori hanno pubblicato un secondo lavoro su Science, "Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models". La proteina C1q risulta significativamente aumentata sulle sinapsi del cervello di topi modello di Alzheimer prima ancora della comparsa delle placche di beta-amiloide. Bloccare il complemento o le microglia in fase precoce protegge le sinapsi e rallenta il declino cognitivo. È l'idea, oggi al centro di molti studi clinici, che la perdita sinaptica in Alzheimer non sia solo conseguenza della malattia ma una sua prima causa, mediata da un riaccensione patologica del programma fetale di potatura.

Conseguenze per la clinica

Diversi farmaci che modulano il complemento sono in trial clinico per neuroinfiammazione, schizofrenia, Alzheimer e depressione. L'Stevens Lab al Boston Children's Hospital continua a mappare il ruolo delle microglia nello sviluppo, nell'invecchiamento e nelle malattie neurodegenerative. Beth Stevens, classe 1970, è stata insignita nel 2018 della borsa MacArthur (il "genius grant") proprio per questi lavori.

Una nuova storia del cervello

La rivoluzione delle microglia è una di quelle che si misurano in libri di testo. Generazioni di studenti hanno imparato che il cervello è un'orchestra di neuroni e una platea di cellule di supporto silenziose. Adesso sappiamo che la platea entra in scena, decide quali strumenti possono restare e quali no, e che la sua azione modella ciò che diventerà la nostra musica. La parte più affascinante, forse, è che lo strumento usato — il complemento — è lo stesso che il corpo impiega per liberarsi di un batterio. Il cervello non ha inventato una propria forbice. Ha preso in prestito quella del sistema immunitario.