Il cuore si rigenera: l'1% delle cellule cardiache si rinnova ogni anno (e lo sappiamo grazie alle bombe atomiche)

Per tutto il Novecento la medicina ha ripetuto un dogma: il cuore non si rigenera. I cardiomiociti, le cellule muscolari che battono in noi 100.000 volte al giorno, erano considerati definitivi come i neuroni della corteccia cerebrale: quelli che hai al momento della nascita sono tutti quelli che avrai per tutta la vita. Per questo l'infarto del miocardio lascia cicatrici fibrose: il muscolo morto non veniva pensato come sostituibile.

Il 3 aprile 2009 questa certezza si è sbriciolata. La rivista Science pubblicava un articolo firmato da Olaf Bergmann, Jonas Frisén e undici colleghi del Karolinska Institutet di Stoccolma. Titolo: Evidence for cardiomyocyte renewal in humans. Risultato: l'1% delle cellule del cuore si rinnova ogni anno a venticinque anni, lo 0,45% a settantacinque. Nel corso di una vita media circa il 40% delle cellule cardiache viene sostituito.

L'idea geniale: usare il fallout di Hiroshima

Il problema era metodologico. Come si data una cellula umana viva senza ucciderla? Frisén, già noto per i suoi lavori sulla neurogenesi adulta, ebbe l'intuizione di sfruttare un evento storico irripetibile.

Dal 1955 al 1963, USA e URSS condussero centinaia di test nucleari atmosferici. La fissione liberò una quantità enorme di carbonio-14, un isotopo radioattivo, che si disperse nell'atmosfera globale. Quando nel 1963 il Trattato per la Messa al Bando dei Test Nucleari fermò le esplosioni in atmosfera, la concentrazione di ¹⁴C scendeva lentamente con un tasso noto. Le cellule che si dividevano incorporavano nel DNA il rapporto ¹⁴C/¹²C dell'aria del momento. Per questo, misurando oggi quel rapporto con uno spettrometro di massa, si può datare la nascita di una cellula: il "timbro" radiocarbonio fissa l'anno.

La tecnica si chiama bomb pulse dating: nata in archeologia per datare resti recenti, è stata trasformata da Frisén in uno strumento per la biologia delle cellule. La sua applicazione ai cardiomiociti fu lo studio del 2009.

I numeri della scoperta

Il team del Karolinska ha esaminato campioni autoptici di cuori di 50 individui nati tra il 1933 e il 1973. Sono stati isolati i nuclei dei cardiomiociti e l'arricchimento in carbonio-14 è stato misurato con accuratezza isotopica al per mille.

Il modello cinetico sviluppato dai ricercatori mostra che:

• il tasso annuo di rinnovo è di 1% a 25 anni di età;
• scende a 0,45% a 75 anni;
• su una vita di 80 anni, circa il 40% dei cardiomiociti viene sostituito;
• il restante 60% è invece originale, quello che la persona aveva alla nascita.

Il cuore di un settantenne è quindi un mosaico di cellule originali e cellule più giovani, mai più antico di lui ma più antico di un fegato dello stesso paziente — quest'ultimo si rinnova interamente ogni 5-7 anni.

Una rivoluzione cardiologica

La conseguenza terapeutica è enorme. Se il cuore può rigenerarsi, anche se lentamente, allora esistono cellule staminali o progenitori cardiaci attivi nell'organo adulto. Il comunicato del Karolinska al momento della pubblicazione lo dichiarava esplicitamente: "Comprendere questi meccanismi è un primo passo verso terapie che stimolino la rigenerazione cardiaca dopo un infarto".

Negli anni successivi, una serie di lavori ha tentato di amplificare questo processo:

• nel 2018, un team della University of Pennsylvania ha mostrato in topi che la proteina YAP riattivata può raddoppiare il tasso di rinnovo;
• nel 2021, ricercatori dell'Australian Regenerative Medicine Institute hanno isolato cellule progenitrici cardiache (CPC) capaci di differenziarsi in cardiomiociti maturi in vitro;
• la terapia con cellule iPSC (Yamanaka 2006) ha portato nel 2022 al primo trial clinico giapponese su pazienti con scompenso cardiaco terminale all'Università di Osaka.

Le obiezioni e i limiti

La metodologia non è stata accolta senza critiche. Un articolo di risposta su Circulation Research ha sostenuto che il bomb pulse dating sottovalutasse la possibilità di poliploidizzazione (cellule che duplicano il DNA senza dividersi) e di endocitosi nucleare. Bergmann ha pubblicato nel 2015 uno studio di follow-up che ha rafforzato i numeri originari, distinguendo per la prima volta tra cardiomiociti diploidi, tetraploidi e ottoploidi.

Il cuore nel mosaico del corpo

La datazione al carbonio-14 ha ridisegnato la mappa dell'invecchiamento. Sappiamo oggi che, in un cuore adulto:

• l'endotelio coronarico si rinnova rapidamente (turnover ~6 anni);
• i fibroblasti cardiaci hanno un ciclo intermedio (turnover ~15 anni);
• i cardiomiociti sono i più lenti (turnover ~50 anni in media nei pazienti senza danno);
• l'infarto e altri danni acuti possono accelerare il turnover di un fattore 100.

Una scoperta nata da un'idea storica

L'aspetto più affascinante di tutta la storia è epistemologico. La rigenerazione cardiaca umana è stata dimostrata grazie a un sottoprodotto della Guerra Fredda. Le bombe testate sugli atolli del Pacifico e nei deserti del Kazakistan, oggi causa di tumori e di tragedie sanitarie, lasciarono nel pianeta un orologio chimico che la scienza ha imparato a leggere.

Il cuore non è il muscolo immutabile delle prime descrizioni anatomiche. È un organo dinamico, lentissimo, ma vivo. E ogni anno, mentre l'orologio in tasca segna il tempo, dentro il petto un altro orologio — meno preciso, biologico, ostinato — sostituisce qualche cellula con un'altra appena nata. Una su cento. È poco. Ma è abbastanza per riaprire una grande domanda della medicina del XXI secolo: si può accelerarla?